生命分子動態研究室


高野和儀 助教 分子細胞生物学、筋肥大・筋再生・シグナル伝達 理学部３号舘 504室 ktakano#faculty.chiba-u.jp（#→@）
研究室のウェブページ


すべての細胞現象と生体現象はシグナル伝達により制御されている

当研究室では次のことがらについて，シグナル伝達の見地から研究しています．

  1. 当研究室で発見した DA-Raf の細胞機能，生体機能，がん抑制機能，およびその分子機構
  2. 骨格筋における筋芽細胞の遊走・融合・筋再生の分子機構
  3. 膜張力やアクチン細胞骨格再編成の制御を介した細胞内の分子動態に基づくシグナル伝達機構

主な研究テーマ

  1. DA-Rafの細胞機能，生体機能，がん抑制機能，およびその分子機構
  2. 骨格筋形成・再生の分子機構
  3. 細胞内の分子動態に基づくシグナル伝達機構

DA-Rafの細胞機能，生体機能，がん抑制機能およびその分子機構

  • 当研究室で発見した DA-Raf は，活性化 Ras に結合することにより Ras–ERK 経路を抑制する．骨格筋細胞分化は Ras–ERK 経路により阻害されるため，DA-Raf は骨格筋細胞分化の誘導因子として働いていた．
  • DA-Raf は肺胞形成期に肺胞上皮細胞に高発現して，Ras–ERK 経路を阻害する．これにより MMP カスケードが働き，筋線維芽細胞が分化して肺胞を形成する．このようにして DA-Raf は肺胞形成に働いていた．
  • ヒトのがんの約 30% では Ras の活性化突然変異がみられる．DA-Raf は Ras–ERK 経路を阻害することにより，活性化突然変異 Ras によるがん化に対して，がん抑制蛋白質として働いていた．

    • 骨格筋形成・再生の分子機構

    骨格筋は収縮と弛緩を繰り返すことにより，呼吸や生体の運動など生命活動・生命の維持に不可欠な役割を果たしています。骨格筋の成熟過程は筋再生や筋疾患発症のメカニズムを解明する上で重要な現象です。私たちはアクチン制御因子である N-WASP が筋肥大の過程において筋原線維のアクチン線維形成にかかわることを明らかにしました (Science, 2010)。さらに筋再生過程において膜変形タンパク質である Amphiphysin-2/BIN1 や Dynamin2 と協調したアクチン動態制御が骨格筋の成熟を制御するものと考えて，遺伝子改変動物などを用いた研究に取り組んでいます。

    細胞内の分子動態に基づくシグナル伝達機構

    すべての生物にはみずからの活動を絶えず環境変化に順応させる能力があります。これを可能にする『細胞内シグナル伝達』は外界の情報を受容体が受け取り細胞内に伝達する一連の生化学反応とその制御であると定義付けられます。すなわち，細胞内シグナル伝達の制御が破綻することにより疾患が誘導されると考えられます。私たちは細胞増殖や細胞分化，がん化にかかわるRas-ERK経路に着目し，この経路を構成するシグナル分子に蛍光タンパク質を付加させて生きた細胞へ発現させ，生理的条件下で連続的な分子動態を観察・計測 (live-cell imaging) することにより，新たなシグナル伝達の制御様式の解明を目指しています。

    最近の研究業績

    原著論文

    1. Takano K, Tsujita K, Suganami A, Nakamura T, Kanno E, Tamura Y, Itoh T, Endo T. (2025) DA-Raf synergistically binds to the plasma membrane and Ras to suppress ERK signaling. Life Sci Alliance. 8: e202503300.
    2. Wan Y, Nemoto YL, Oikawa T, Takano K, Fujiwara TK, Tsujita K, Itoh T. (2025) Mechanical control of osteoclast fusion by membrane-cortex attachment and BAR proteins. J Cell Biol. 224: e202411024.
    3. Masuzawa R, Takahashi K, Takano K, Nishino I, Sakai T, Endo T. (2022) DA-Raf and the MEK inhibitor trametinib reverse skeletal myocyte differentiation inhibition or muscle atrophy caused by myostatin and GDF11 through the non-Smad Ras-ERK pathway. J Biochem. 171:109-122.
    4. Kanno E, Kawasaki O, Takahashi K, Takano K, Endo T (2018) DA-Raf, a dominant-negative antagonist of the Ras–ERK pathway, is a putative tumor suppressor. Exp Cell Res 362: 111–120.
    5. Watanabe-Takano H, Takano K, Hatano M, Tokuhisa T, Endo T (2015) DA-Raf-mediated suppression of the Ras–ERK pathway is essential for TGF-β1-induced epithelial–mesenchymal transition in alveolar epithelial type 2 cells. PLoS One 10: e0127888.
    6. Watanabe-Takano H, Takano K, Sakamoto A, Matsumoto K, Tokuhisa T, Endo T, Hatano M (2014) DA-Raf-dependent inhibition of the Ras–ERK signaling pathway in type 2 alveolar epithelial cells controls alveolar formation. Proc Natl Acad Sci USA 111: E2291–E2300.
    7. Takano K, Watanabe-Takano H, Suetsugu S, Kurita S, Tsujita K, Kimura S, Karatsu T, Takenawa T, Endo T (2010) Nebulin and N-WASP cooperate to cause IGF-1-induced sarcomeric actin filament formation. Science 330: 1536–1540.
    8. Takano K, Toyooka K, Suetsugu S. (2008) EFC/F-BAR proteins and N-WASP-WIP complex induce membrane curvature-dependent actin polymerization. EMBO J. 27: 2817–2828.
    9. Yokoyama T, Takano K, Yoshida A, Katada F, Sun P, Takenawa T, Andoh T, Endo T (2007) DA-Raf1, a competent intrinsic dominant-negative antagonist of the Ras–ERK pathway, is required for myogenic differentiation. J Cell Biol 177: 781–793.

    総説

    1. 高野和儀，渡邉-高野晴子，遠藤剛 (2011). NebulinとN-WASPの複合体がIGF-1による筋原繊維のアクチン線維形成を担う．「実験医学」 羊土社．pp. 1273–1276.
    2. NebulinとN-WASPは協同してIGF-1により誘導される筋原繊維のアクチン線維形成を引き起こす．「ライフサイエンス新着論文レビュー」. 1887.
    3. 末次志郎, 高野和儀 (2008). 細胞膜の形態を制御する分子群．「蛋白質　核酸　酵素」 共立出版. 53(11): 1326–1336.
    4. 高野和儀, 遠藤 剛 (2007). ネブリンと結合タンパク質による骨格筋の制御. 「生体の科学」特集号「タンパク質間相互作用」 医学書院．pp. 442–443
    5. 遠藤 剛，高野和儀 (2006)．筋形成・筋再生とWASPファミリー．「実験医学」増刊号「形と運動を司る細胞のダイナミクス」（竹縄忠臣，遠藤 剛　編）羊土社．pp. 216–224.
    6. 渡邊晴子，高野和儀，遠藤 剛 (2006)．Rhoファミリー：細胞骨格と細胞遊走のマスター制御因子．「蛋白質　核酸　酵素」増刊「細胞骨格と接着」（貝淵弘三，稲垣昌樹，佐邊壽孝，松崎文雄　編）共立出版．pp. 683–692.

    著書

    1. Endo T, Takano K (2015) Actin filament formation in myofibrils and cell protrusions regulated by signal transduction. In Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling (Inoue J, Takekawa M, eds.) Springer. pp. 287–307.